再発性多発性硬化症の再発抑制、tolebrutinib vs.teriflunomide／NEJM

　再発性多発性硬化症の患者において、tolebrutinibは年間再発率の低下に関してteriflunomideに対して優越性は示されなかった。カナダ・トロント大学のJiwon Oh氏らTolebrutinib Phase 3 GEMINI 1 and 2 Trial Groupが、2つの第III相二重盲検ダブルダミーイベント主導型試験「GEMINI 1試験」と「GEMINI 2試験」の結果を報告した。tolebrutinibは中枢移行性の高い経口ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬で、末梢性炎症および疾患関連のミクログリアおよびB細胞を含む中枢神経系の持続的な免疫活性を調節する。再発性多発性硬化症の治療における有効性および安全性の、さらなるデータが求められていた。NEJM誌オンライン版2025年4月8日号掲載の報告。

GEMINI 1試験、GEMINI 2試験で、年間再発率を評価

　GEMINI 1試験は24ヵ国162施設で、GEMINI 2試験は25ヵ国155施設で参加者のスクリーニングを行った。McDonald診断基準2017により再発性多発性硬化症と診断され、総合障害度評価尺度（EDSS）スコア（範囲：0～10、高スコアほど障害進行を示す）が5.5以下、再発が過去1年以内に1回以上、過去2年以内に2回以上あったか、過去1年以内にT1強調MRIで検出されたガドリニウム増強脳病変が1つ以上あった18～55歳の患者を適格とした。

　適格患者は、tolebrutinib 60mgを1日1回、食事とともに経口投与する群、またはteriflunomide 14mgを1日1回、食事とともに経口投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。各参加者には1日2錠が投与され、うち1錠は外見がtolebrutinibまたはteriflunomideと同一のプラセボが投与された。

　主要エンドポイントは年間再発率であった。重要な副次エンドポイントは6ヵ月以上持続する障害進行で、2試験全体におけるtime-to-event解析で評価した。

年間再発率の率比、GEMINI 1試験1.06（p＝0.67）、GEMINI 2試験1.00（p＝0.98）

　2020年6月25日～2022年8月8日に、GEMINI 1試験では974例（tolebrutinib群486例、teriflunomide群488例）が無作為化され、GEMINI 2試験では899例（447例と452例）が無作為化された。

　試験を完了したのは、GEMINI 1試験のtolebrutinib群84.2％、teriflunomide群85.0％、GEMINI 2試験はそれぞれ85.9％、83.6％で、追跡期間中央値は139週間であった。

　両試験・両治療群の被験者特性は類似しており、GEMINI 1試験では、平均年齢はtolebrutinib群36.8±9.0歳、teriflunomide群36.6±9.4歳、女性被験者割合はそれぞれ68.7％と66.6％、EDSSスコアは両群ともに2.4±1.2、診断後期間は4.8±6.2年と4.6±6.0年などであった。

　tolebrutinib群とteriflunomide群の年間再発率は、GEMINI 1試験では0.13と0.12（率比：1.06、95％信頼区間[CI]：0.81～1.39、p＝0.67）、GEMINI 2試験では0.11と0.11（1.00、0.75～1.32、p＝0.98）であった。

　6ヵ月以上持続する障害進行を有した被験者の割合（2試験のプール解析）は、tolebrutinib群8.3％、teriflunomide群11.3％であった（ハザード比：0.71、95％CI：0.53～0.95、事前規定の階層的検証計画により正式な仮説検証は行われず、信頼区間の幅は多重検定に関して補正されていない）。

　有害事象が発現した被験者割合は両治療群で類似していたが、軽度の出血が、tolebrutinib群のほうがteriflunomide群よりも高率であった（点状出血4.5％vs.0.3％、過多月経2.6％vs.1.0％）。

（ケアネット）